重疊性雙核小體形成模型，圖片來自Waseda University。

揭示核小體如何重定位有助認(rèn)識遺傳病產(chǎn)生在一項新的研究中，日本早稻田大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)教授Hitoshi Kurumizaka領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組解析出存在重疊的雙核小體（overlapping dinucleosome，以下稱重疊性雙核小體）的晶體結(jié)構(gòu)。核小體二聯(lián)體是一種新發(fā)現(xiàn)的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)單元。這可能解釋了核小體重新定位如何發(fā)生，并且為開發(fā)治療遺傳疾病的藥物提供有價值的信息。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年4月14日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Crystal structure of the overlapping dinucleosome composed of hexasome and octasome”。

人是由單個細(xì)胞發(fā)育而來的，這個細(xì)胞重復(fù)地發(fā)生分裂從而形成整個人。這些分裂的細(xì)胞都會攜帶相同的遺傳信息，并且分化為具有不同功能的組織。比如，當(dāng)手形成時，僅形成手的基因會“開啟”，而除此之外的所有其他基因保持關(guān)閉。表觀遺傳學(xué)是一種旨在解釋這種所謂的基因開關(guān)的研究領(lǐng)域，該基因開關(guān)控制著每個有機(jī)體染色質(zhì)中的基因表達(dá)。

DNA儲存了人的遺傳信息，長2米。這種長的DNA必須被包裝在直徑僅大約10微米的細(xì)胞核中。為此，這種DNA靈巧地折疊成一種被稱作染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)。在這種情形下，為了破譯細(xì)胞中的遺傳信息，這種染色質(zhì)結(jié)構(gòu)必須動態(tài)地發(fā)生修飾來讀取它。這種染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化調(diào)節(jié)著基因的讀取差異，并且區(qū)分細(xì)胞的表型差異。

染色質(zhì)是由四種組蛋白和DNA組成，而且DNA纏繞在一連串核小體上。當(dāng)讀取遺傳信息時，利用染色質(zhì)重塑因子SWI/SNF重新定位讀取起始位點附近的核小體，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化從而使得組裝成染色質(zhì)的DNA更容易被讀取。隨后，用來轉(zhuǎn)錄基因的RNA聚合酶從這種核小體重新定位的位置開始讀取DNA。這種重新定位現(xiàn)象被稱作核小體重塑（nucleosome remodeling）。人們已猜測在核小體重塑中，發(fā)生重新定位的核小體與附近的核小體相互碰撞而形成一種染色質(zhì)結(jié)構(gòu)單元，即重疊性雙核小體。這種重疊性雙核小體的形成被認(rèn)為在調(diào)節(jié)這種基因開關(guān)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，但是它的存活和真實結(jié)構(gòu)是未知的。

Kurumizaka教授的研究小組解析出一種重疊性雙核小體的原子分辨率的三維結(jié)構(gòu)。在這種重疊性雙核小體的結(jié)構(gòu)中，一種組蛋白八聚體核小體丟失它的組蛋白二聚體H2A-H2B，因此，這種重疊性雙核小體是由一個組蛋白八聚體核小體和一個組蛋白六聚體核小體結(jié)合在一起形成的。

“我們的小組開發(fā)出一種方法在體外重建重疊性雙核小體，而且高純度地大量制造它們。我們成功地讓純的重疊性雙核小體結(jié)晶，并且利用這些重疊性雙核小體晶體，我們在一種大規(guī)模的同步輻射裝置SPring-8上開展X射線衍射實驗。”

這些發(fā)現(xiàn)有望讓人們進(jìn)一步研究重疊性雙核小體與基因開關(guān)之間的關(guān)聯(lián)。

再者，核小體重塑蛋白發(fā)生的突變已在卵巢癌和膀胱癌等多種癌癥中發(fā)現(xiàn)。這提示著重疊性雙核小體的不完整形成可能觸發(fā)這種基因開關(guān)異常，從而讓正常的細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細(xì)胞。相應(yīng)地，理解這種重疊性雙核小體的原子結(jié)構(gòu)可能為理解異常的染色質(zhì)動態(tài)變化如何與癌癥相關(guān)聯(lián)提供有價值的信息，從而為開發(fā)抗癌藥物提供*的信息。

在未來，Kurumizaka教授對研究這種重疊性雙核小體形成與細(xì)胞中的基因組DNA功能存在的關(guān)聯(lián)性感興趣。